Ⅲ章　資料

クリニカル・クエスチョン（CQ）

重要臨床課題 13緩和的治療

CQ26 進行胃癌の緩和的治療として内視鏡的消化管ステント留置は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，胃流出路閉塞を伴う切除不能進行・再発胃癌症例を対象として消化管ステント留置術を行った場合の生存期間の延長・有害事象・症状改善（経口摂取/嘔吐）・コストをアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“緩和的治療”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Stent”，“Intestinal obstruction”，“Pyloric stenosis”，“Cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy（CART）”，のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて155編（Cochrane Library69編，MEDLINE93編）が抽出された。これにハンドサーチ2編を加えた157編より，一次スクリーニングで17編，二次スクリーニングで13編の論文が抽出された。

　進行がん患者490症例の観察研究では閉塞部位は，胃流出路（16％），小腸（64％），大腸（20％）にあり，生存予後は胃流出路閉塞が最も悪い傾向にあった。治療内容はInterventional Radiology（IVR）や内視鏡的手技は17％，内科治療49％，外科治療32％に行われており，選択バイアスがあるが，生存期間は外科治療が有意に良かった（MST；69日/135日/314日）^［1］。胃癌における消化管閉塞の特徴は，腹膜播種による小腸狭窄の頻度が高いが，この場合，狭窄部位が複数個所あることおよび部位的に操作困難であることから，内視鏡的消化管ステント術の適応にならない。一方，胃癌患者における胃流出路閉塞は，経口摂取不能および悪心嘔吐等の苦痛が臨床的にしばしば問題となり，緩和目的に消化管ステント留置あるいは胃空腸吻合術が施行されている。

　本臨床疑問に関して，消化管ステント留置とBSCのみとを直接比較した前向き臨床研究報告はない。Horiらは^［2］，胃流出路閉塞に対して消化管ステント留置術を施行し，後治療として化学療法を受けずにBSCを受けた胃癌患者208例（胃癌107例/膵胆道癌89例）の観察研究において，GOOSS score（gastric outlet obstruction scoring system）で評価した経口摂取度は有意に改善していた（p＜0.001）ことを報告している。ステント開存期間中央値は，53日［95％信頼区間：39‒66日］，生存期間中央値は61日［95％信頼区間：47‒75日］であり，BSCのみの治療方針の胃癌患者に対する生存期間延長への期待は薄いものの，生存期間内における症状緩和への寄与は期待されるものである。一方，有害事象では，30例（14.4％）に，ステント障害が認められ，27例に再度実施されている。穿孔1例（0.5％），中等度膵炎1例，無症候のステント位置ずれ1例，出血1例，肺炎3例（2.9％）であった。治療関連死亡率は1.44％（3例）で，いずれも肺炎が死因となった。Endoらは^［3］，胃流出路閉塞を有する切除不能進行胃癌患者18症例の消化管ステント留置による症状改善率を多施設前向き観察研究報告している。経口固形物摂取が可能となったのは13症例（72％），軽度改善まで含めると16例（94％）であった。また，生存期間中央値は186日，1年生存率11％であった。生存期間が良好であった理由として，13症例はステント留置後に化学療法を施行していること（10例はS-1）が挙げられている。胃流出路閉塞により経口摂取困難な症例に対する緩和治療は，経口抗癌薬服用による生存の延長につながる可能性がある。

　一方，胃癌の胃流出路閉塞に対する経口摂取改善目的には，消化管ステント留置術と並び胃空腸バイパス手術も候補となる。胃癌による胃流出路閉塞に対して，消化管ステント留置と胃-空腸吻合術の比較については，メタアナリシス1報^［4］とシステマティックレビュー1報がある^［5］。Bianらの報告では^［4］，9臨床研究報告の内5報が日本（フィンランド1報，韓国2報，イタリア1報）であり，判断するのに妥当である。結果，技術的成功率と臨床的成功率に有意な差は認められず，両手技ともに安全かつ有効であった。ただし，ステント留置の方が治療にかかる時間や経口摂取開始までの時間，入院期間が短いといった短期成績において優れ，胃-空腸吻合術はステント関連偶発症，再閉塞，再介入の必要な割合が少ないという点で優れていた。さらに開存期間および全生存期間は胃-空腸吻合術が長かった。O’Gradyらは，胃癌を含む（94/514症例）の胃流出路閉塞の悪性腫瘍患者に対する13報告をシステマティックレビューで，生存期間，30日以内の死亡率には有意な差がないことを報告している^［5］。また，現在標準治療となっている侵襲のより少ない腹腔鏡下吻合術との比較で，入院期間，偶発症，経口摂取までの期間で優れていたと報告している。以上より，胃流出路閉塞での経口摂取改善目的の治療としては，消化管ステント術および胃空腸バイパス手術は両方が選択肢となり，実臨床現場では症例背景に合わせた選択となる。

　また，消化管ステント術は狭窄予防として，膜付きステント等，新たなデバイスの開発が進んでおり，消化管ステントのデバイスの違いに対する前向き比較試験が6報とメタアナリシス1報が報告されている。6つの臨床比較試験すべてで生存期間の有意な差は認められていない。Hamadaらは胃流出路閉塞症例（胃癌1,051例/1,624例）^［6］の13試験のメタアナリシスでデバイスの違いによる機能不全の有意な差を認めなかったことを報告している（無作為化比較の5試験での解析では，膜付きは脱落，膜なしは閉塞の危険が高い）。消化管ステント術としてデバイスの違いはアウトカム評価に対する影響は小さいと考える。そこで，一律に扱ってそれぞれのアウトカムをみると，「生存期間延長」「有害事象」については6報の試験^［7‒12］より報告あり，「経口摂取/嘔吐の改善」については5報の試験^［7‒11］，「コストの増加」については1報の試験^［11］であった。いずれも本臨床疑問に直接答えるものではない。「生存期間」については，3カ月から8カ月であり，ステント留置の背景は異なるもののいずれもHoriらの報告である2カ月を下回ってはおらず，生存延長に寄与しないとはいえない。ステント留置後の抗癌剤薬等の後治療の影響は推察される。有害事象は6試験からは，重大なイベントとしては穿孔1例のみで大量出血の報告はなかった。「経口摂取/嘔吐の改善」についてはいずれの試験においても改善が認められている。「コストの増加」については，Shiらが費用（Funnel stent＄2,454，通常＄2,412）を報告しているが本邦での費用対効果の評価報告はない。

　以上をまとめると，望ましい効果として，生存期間の延長の報告はない。また，QOLや長期症状緩和をアウトカムとした報告もない。ただし，観察研究では一貫して経口摂取/嘔吐の改善は報告されており，有害事象報告は認容できる範囲の報告である。一方，実施できる施設体制，術者の技術的問題等のバイアスがあり，実施施設を限定しない限り安全とは言い切れない。これらから現時点では胃流出路閉塞に対して消化管ステント留置は胃-空腸吻合術とともにエビデンスは弱いが症状緩和目的に施行を提案できると判断した。

　実臨床現場では，癌による消化管閉塞の場合，狭窄部位が単箇所であるかどうか，および内視鏡操作可能な部位であるかどうかの十分なアセスメントのうえで，消化管ステント留置の適応を検討する。消化管ステント以外の手段としては，比較的長期予後が期待される場合は，胃-空腸吻合術等の手術療法の選択肢を考慮し，予後がかなり限られた状況では，持続性ソマトスタチンアナログ製剤等の薬物療法や経鼻胃管や胃瘻によるドレナージの適応を考える必要がある。また，経静脈的抗癌剤治療による経口摂取改善も得られるため^［13］，選択肢として十分に考慮する。

引用文献

CQ27 進行胃癌の緩和的治療としてCART（腹水濾過濃縮再静注法）は推奨されるか？

解説

　本CQに対する推奨の作成を行ううえで，腹水貯留を伴う進行胃癌症例を対象としてCell-free and concentrated ascites reinfusion therapy（CART）を行った場合の，生存期間・有害事象・症状改善・腹水穿刺回数・コストをアウトカムとして設定した。

　重要臨床課題として“緩和的治療”を設定し，MEDLINEで“Gastric cancer”，“Stomach neoplasms”，“Stent”，“Intestinal obstruction”，“Pyloric stenosis”，“Cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy（CART）”，のキーワードで検索した。Cochrane Libraryも同様のキーワードで検索した。検索期間は2000年1月から2019年9月までとした。上記のキーワードにて155編（Cochrane Library69編，MEDLINE93編）が抽出された。これにハンドサーチ9編を加えた164編より，一次スクリーニングで10編，二次スクリーニングで10編の論文が抽出された。

　悪性腹水を有する進行胃癌（特に腹膜播種）症例の治療は臨床的には比較的高頻度で経験する。一般的に悪性腹水の増加は病勢の進行に並行しており，全身状態に影響がない程度の腹水量の時には，緩和的治療効果も含めて通常の抗癌剤治療が推奨されている。腹水が多量となると，腹部膨満感をはじめ，腹痛，悪心嘔吐，食思不振などの消化器症状をはじめ，呼吸困難感や全身倦怠感等のさまざまな自覚症状を認める^［1］。多量の悪性腹水を有する症例は，すでに標準抗癌剤治療が無効になっている，あるいは標準抗癌剤治療の適応外の状況であることが多く，苦痛緩和が最も優先される状況であることがしばしばである。一般臨床では，利尿薬，あるいは腹腔穿刺ドレナージによる治療が行われている。がん患者の消化器症状の緩和に関するガイドライン（2017年版）では，利尿薬も腹腔穿刺ドレナージともに比較試験がなく，弱い根拠から「実施することを提案する」に留まっている。また，悪性腹水は穿刺ドレナージ後に再度貯留するため，単回の穿刺ドレナージで症状緩和が維持できない症例に対しては，カテーテル留置が弱く推奨されている。腹腔穿刺ドレナージは多量腹水による苦痛に対しては比較的速やかに症状緩和が得られることから，実臨床では一般的に行われ，効果を実感している医師も多い^［2］。

　一方，CART（腹水濾過濃縮再静注法：Cell-free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy）は，患者の腹水を採取し，それを透析装置で濾過，濃縮して患者に再静注する治療法であり，難治性腹水症等の患者に対して，自己有用蛋白成分の再利用を行うことができる。悪性腹水症例においても，主に症状緩和を目的に行われているが，日本独自の診療であり海外からの臨床研究報告がほとんどない。また，すべての研究において，腹腔穿刺ドレナージを行った後に，CARTを実施しているため，自覚症状他覚所見の改善は，CARTの治療のみの益として判定できない。このため，本CQでは，最も一般的に行われている腹腔穿刺ドレナージに比較して有用かについて検討した。腹腔穿刺ドレナージに比較して，CARTは拘束時間が長くなり，保険適用の治療手技ではあるが，治療コストが高い，そして設備が必要なため実施できる施設が限定されることから，益として「生存期間の延長」，「腹部膨満感の改善」，「腹腔穿刺回数の減少」，そして害として「有害事象」および「コストの増加」をアウトカムとした。

　本臨床疑問に関して，これまで報告された臨床研究に比較試験はなく観察研究のみであり，質の高い研究はない。また胃癌悪性腹水のみを対象とした報告はないため，対象に一部胃癌悪性腹水症例を含む報告も採択した。

　「生存期間延長」については観察研究が2報報告されている^［3,4］が，いずれも化学療法の介入があり，CARTのみでの報告はない。Nagataらは，全身化学療法併用の胃癌多量悪性腹水患者のCART施行症例21症例の生存期間は3.5カ月［95％信頼区間：1.5‒5.4カ月］と報告しており^［3］，CARTのみで生存期間延長を期待できる結果ではない。「腹部膨満感の改善」「腹水穿刺回数」についてはそれぞれ2報^［5,6］の観察研究があるがいずれも1報は腹腔内化学療法併用の報告であった^［5］。Hanadaらは，難治性悪性腹水患者51例（胃癌9例）のコホート研究^［6］でCART実施前後に腹部膨満感をNRSで評価し，85％の症例で4点以上の改善が認められたと報告している。また，腹水穿刺間隔の中央値27日［95％信頼区間：21‒35日］はhistorical control［95％信頼区間：10‒14日］と比較して延長が認められていることを報告している。いずれの報告でも，腹水貯留に伴う症状はCART前後で有意な改善を認めているため，症状緩和に対する有効性は期待できるものの，症例数は少なく，比較対照がないため推奨を結論づけるには至らない。

　「有害事象」については7報（内6報で胃癌以外の症例を含む）の観察研究があり^［3‒9］，いずれの報告においても重篤な有害事象がほとんどない。22施設147症例の市販後調査結果では^［7］，治療抵抗性腹水を有するがん患者128例（胃癌13例）において毒性評価を報告している。重篤な有害事象としては，穿刺時に1例出血性ショック1例（0.3％）が報告されているのみである。その他穿刺時に認められるものは，血圧低下4例（2.7％），胸痛1例（0.3％），腹痛1例（0.3％），呼吸困難1例（0.3％），高アンモニア血症1例に認められた。また，腹水濾過濃縮液の再静注時33例（22.6％）には，発熱30例（20.5％），悪寒戦慄8例（5.5％），悪心1例（0.7％），高血圧1例（0.7％），頭痛1例（0.7％）であったがいずれも重篤な副作用は認められなかった。忍容性の面からは実施可能性はあると判断できる。「コストの増加」についての検索結果はなかった。ただし，腹腔穿刺ドレナージも，CARTについてもすでに保険適用である。現在の保険点数でみると，腹腔穿刺ドレナージは，1回につき技術料（腹腔穿刺（人工気腹，洗浄，注入および排液を含む））230点であるのに対し，CARTは，透析濾過を使用するため，1回につき手術料（胸水・腹水濾過濃縮再静注法）として4,990点と大きな差がある。また，実施には，透析装置の設備等が必要であり，実施可能施設は限られる。

　以上より，科学的根拠がまだ不十分であり，腹水貯留を伴う進行胃癌の緩和的治療としてCARTを行うことを，明確に推奨することはできない。実施には施設設備状況や患者背景を考慮して適応を考える必要がある。腹水貯留による腹部膨満感で苦痛な患者には，腹腔穿刺ドレナージを弱く推奨する。今後は，症例を揃えてのQOLを評価した前向き比較試験が必要である。

　また，抗癌剤治療併用のCARTの意義については，全くエビデンスがない状況であり，臨床研究として取り組むべきである。

引用文献